La Barranca del Río Santiago es una de las reservas ecológicas más importantes del país con 500 kilómetros de extensión territorial, 53 especies registradas de mamíferos, 34 reptiles y 869 especies de flora. Además destacan dos especies que no se encuentran en ninguna otra parte del país: Hodomys y Tlacuatzin, así como cuatro especies protegidas, entre ellas dos felinos y dos murciélagos. En cuanto a la flora, cuenta con 47 especies endémicas únicas del sitio, al igual que seis con protección, dos en peligro de extinción, una con protección especial y una más con estatus de rara. El lugar también es conocido como Barranca de los Oblatos.
Poco después de salir del lago de Chapala pasa por Ocotlán, y poco antes de pasar cerca de Zapopan forma la cascada o salto de Juanacatlán, entre la población de este nombre y la de El Salto, con 15 m de alto y 130 m de ancho. Es aquí donde comienza a formar una serie de barrancos, que se extiende hasta casi salir de la sierra Madre Occidental. Luego pasa por la presa Santa Rosa, poco después pasa a 6 km de Tequila, donde se le conoce como Lerma-Santiago.
